已经将目标转向了更高处—里根于1968年便首次参与共和党总统候选人提名，虽然里根连续两次均在党内候选人中落马，但是当全国代表大会上里根发表演说，阐述核战争的危险及苏联在全世界范围内对美国的威胁时，听到他动人的演说后，许多共和党人不得不表示“很后悔投错票了”。
在1980年里根终于赢得党内的提名选举，成为总统候选人。尽管里根在最早进行投票的爱荷华州党部会议中输给了乔治.H.W.布什，但他在接下来其他各州的投票中大获全胜。在全国代表大会中，里根曾一度打算寻求前总统—杰拉尔德.福特搭档副总统，但最终没有实现。里根既而选择了提名选举中的对手乔治.H.W.布什作为自己的竞选搭档。
这无疑是一个高明的决定，因为在布什有着许多里根所没有的特质—终身的共和党员、战场的老兵，以及曾经担任中央情报局局长、联合国大使的情报和外交经验。当然美国驻中国办事处处长的经历更令里根的政治团队之中有了一位真正的“中国通”。
刚刚进入80年代的美国，除了要面对苏联的步步进逼之外，还深受高涨的通货膨胀和失业，经济成长迟缓的困扰。而伊朗的伊斯兰革命和随后爆发的人质危机，更令美国本土加油站前大排长龙。瞄准着竞选对手—卡特的这些弱点。在经济问题里根不乏幽默的说道：“我告诉你们，我不能使用萧条这个字眼。让我来告诉你们这些定义，经济的衰退是指你的邻居失了业，经济萧条则是指你也失了业。而经济开始复苏指的则是—卡特已经失业的时候。”而在电视辩论之中，里根更对卡特施以致命的一击：“你觉得你现在的生活比四年前要好吗？”
最终在1980的大选之中，里根以比卡特获得多出10%的选票而取得了压倒性胜利，里根囊括489张选举人票，卡特则只获得49张。虽然在1981年1月20日的就职仪式上里根表示：“政府并不是一种解决问题的办法，它本身就是个问题。”使得大多数美国人以为他会裁减政府工作人员或